Alginati i gastroezofagealni refluks

Autor: Pero Hrabač, dr.med.

Uvod. Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB) često je stanje od kojega u svakom trenutku pati do 20 % populacije (1). Osim subjektivnih tegoba, može dovesti i do težeg oštećenja sluznice jednjaka s trajnim posljedicama, uključujući i karcinom. Poznajući osnove funkcioniranja fiziologije želuca, bilo bi logično očekivati da GERB nastaje u situacijama kada je želudac prazan pa se u njemu posljedično nalazi samo želučana kiselina. Ipak, relativno nedavno (2001. godine) opisan je fenomen kiselinskog sloja ("acid pocket" u literaturi na engleskom jeziku), koji se formira u želucu nakon obroka i dovodi do simptoma GERB-a. Sadržaj želuca prije obroka je kiseo, dok je nakon obroka sadržaj alkaličan jer hrana puferira učinak želučane kiseline. Lučenje želučane kiseline potaknuto unosom hrane stvara spomenuti kiselinski sloj. Ovaj kiselinski sloj formira se kao sloj ponad alkaličnog sadržaja želuca (hrana + želučana kiselina) i predstavlja "rezervoar" kiseline koji se nalazi neposredno ispod spoja želuca i jednjaka (ezofagogastrični spoj). Kiselost sadržaja u tom rezervoaru može biti vrlo izrazita, do pH 1,6, pa čak i normalni motilitet probavnog sustava može dovesti do refluksa kiseline u jednjak i pojave GERB-a (2,3).

Djelovanje alginata. Strukturno, alginati su polimeri prirodnih polisaharida izoliranih iz smeđih algi (Phaeophyta) koje žive isključivo u sjevernim morima. Uporaba alginata u kozmetičkim proizvodima, kao izvor vlakana u hrani te u različitim farmaceutskim proizvodima datira u rano 20. stoljeće, dok se u liječenju GERB-a primjenjuju sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima od početka 80-ih godina 20. stoljeća (4). Alginati djeluju izravno na spomenuti kiselinski sloj koji se nakon obroka formira u želucu. S obzirom na njihovu strukturu polisaharidnih polimera, u kontaktu s bilo kojom kiselinom, uključujući želučanu, alginati prelaze u strukturu viskoznog gela niske gustoće s pH-om koji je blizu vrijednosti 7, tj. gotovo je neutralan. Promjena strukture događa se vrlo brzo - in vitro je vidljiva u roku od nekoliko sekundi po izlaganju alginata kiselom sadržaju, a in vivo, u želucu, proces traje nekoliko minuta. Ova promjena pH-a dovodi do aktivacije druge komponente alginatnih pripravaka - natrijevog bikarbonata koji počinje oslobađati plin - ugljični dioksid (CO2). Ovaj plin, "uhvaćen" u alginatni gel, čini gel lakšim od okolnog želučanog sadržaja pa gel pluta na sadržaju i tako funkcionira kao mehanički čep koji sprječava povrat kiseline u jednjak. Nedavna ispitivanja metodom magnetske rezonance (MRI) pokazala su da se ovaj sloj gela nastao primjenom alginata (zbog svog oblika i funkcije nazvan "raft" odnosno "splav" u literaturi na engleskom jeziku) formira blizu ezofagogastričnog spoja, baš na mjestu na kojem se formira kiselinski sloj opisanog. Dodatna prednost ovih formulacija jest što ostaju na mjestu, tj. na vrhu želučanog sadržaja dulje od 4 sata, dok pH i količina kiseline u kiselinskom sloju kreću opadati već nakon sat i pol (Slika 2), a kiselinski sloj gotovo u potpunosti nestaje oko 120 minuta nakon obroka (5, 6, 7).

Glavne prednosti alginata su: 1) brzi početak djelovanja; 2) dugo trajanje učinka i 3) manjak ili potpuno odsustvo nuspojava zato što nema lokalne apsorpcije alginata, već je djelovanje pripravka primarno mehaničko.

Alginati i drugi lijekovi. Postoje stručno jasno definirane smjernice za liječenje glavne indikacije u kojoj se koriste alginati tj. GERB-a. Prema navedenim smjernicama (npr. Katz, 2013.), inicijalno liječenje GERB-a, uz promjene u navikama i načinu života, valja započeti lijekovima iz skupine inhibitora protonske pumpe (PPI, engl. "proton pump inhibitors"). Razina dokaza za primjenu ovih lijekova vrlo je visoka i između ostaloga uključuje Cochraneov sustavni pregled i meta analizu u kojoj je pokazano da su PPI superiorni antagonistima H2 receptora i prokineticima (9). Na raspolaganju je veći broj različitih antacida, tj. lijekova koji ne sprječavaju lučenje želučane kiseline nego je neutraliziraju dižući pH želučanog sadržaja prema alkalnim vrijednostima. S obzirom na to da su raspoloživi u ljekarnama bez recepta, često predstavljaju prvi izbor u osoba sa simptomima GERB-a. Zbog ograničenosti obima ovog teksta, ovdje je dovoljno napomenuti da klinička ispitivanja pokazuju da su alginati statistički značajno bolji od antacida u suzbijanju simptoma GERB-a (10), a usporedivi s lijekovima iz skupine inhibitora protonske pumpe (PPI). Kada se primjenjuju istovremeno s PPI-ovima, lijekovima izbora u liječenju GERB-a, alginati povećavaju učinkovitost PPI-ova i nemaju negativni učinak na bioraspoloživost PPI-ova (11,12,13).

Primjena alginata u posebnim populacijama. S obzirom na više puta spominjani povoljni sigurnosni profil alginatnih pripravaka, ne iznenađuje da se alginati koriste i u populacijama koje su osjetljive na druge vrste lijekova. Tako se sugerira uvođenje alginata kao metode liječenja refluksa u dojenčadi i to odmah nakon početnih mjera koje ne uključuju primjenu bilo kakvih lijekova (promatranje, izbjegavanje prekomjernog hranjenja, isključivanje alergije na kravlje mlijeko i sl.; (14). U drugom ispitivanju, pokazana je učinkovitost alginata u kohorti od 34 novorođenčeta rođenih prije termina s refluksom. Na liječenje je pozitivno odgovorilo čak 27 novorođenčadi, a uočeno je statistički značajno poboljšanje u broju epizoda refluksa, kao i u trajanju epizoda (15). Sigurnost primjene potvrđena je i u drugom sličnom ispitivanju, gdje u prerano rođene djece nije uočena razlika u učestalosti dispneje između skupine koja je primala alginate i kontrolne skupine (16).

U istraživanju refluksa u trudnica pokazan je izostanak nuspojava, visoki stupanj zadovoljstva ispitanica alginatom (88 % ispitanica ocijenilo je učinak kao "vrlo dobar") te početak djelovanja u roku kraćem od 10 minuta u 57 % ispitanica (17). Drugo ispitivanje pokazalo je visoki stupanj uspješnosti liječenja i prema kriterijima liječnika (91 %) i prema kriterijima ispitanica (90 %) (18). Primijećene nuspojave nisu bile ni na koji način povezane s alginatima, a razine natrija u krvi trudnica ostale su nepromijenjene. Također, alginati se navode kao lijek izbora za početak liječenja refluksa u trudnica zbog kombinacije učinka i manjka nuspojava (19). Konačno, prema saznanjima iz raspoložive literature, nema kriterija prema kojima bi alginati bili kontraindicirani u starijoj populaciji (20).

Više informacija o proizvodu pronađite na www.reflustat.com.hr.

Literatura:

1. Savarino E, de Bortoli N, Zentilin P, Martinucci I, Bruzzone L, Furnari M, Marchi S, Savarino V. Alginate controls heartburn in patients with erosive and nonerosive reflux disease. World J Gastroenterol. 2012 Aug 28;18(32):4371-8.
2. Fletcher J, Wirz A, Young J, et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology. 2001;121(4):775-783
3. Boeckxstaens G, El-Serag HB, Smout AJ, et al. Republished: Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future. Postgrad Med J. 2015; 91: 46-54
4. Gong JS, Liu XM, Zhang MJ, Li H, Geng Y, Li H, Li J, Lu ZM, Xu ZH, Shi JS. Purification and characterization of a high salt-tolerant alginate lyase from Cobetia sp. WG-007. Biotechnol Appl Biochem. 2016 May 18.
5. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, Jacoby HI. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2000 Jun;14(6):669-90.
6. Sweis R, Kaufman E, Anggiansah A, Wong T, Dettmar P, Fried M, Schwizer W, Avvari RK, Pal A, Fox M. Post-prandial reflux suppression by a raft-forming alginate (Gaviscon Advance) compared to a simple antacid documented by magnetic resonance imaging and pH-impedance monitoring: mechanistic assessment in healthy volunteers and randomised, controlled, double-blind study in reflux patients. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jun;37(11):1093-102.
7. Washington N. Investigation into the barrier action of an alginate gastric re¯ux suppressant, liquid Gaviscon. Drug Invest 1990; 2: 23±30
8. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013 Mar;108(3):308-28; quiz 329.
9. van Pinxteren B , Sigterman KE , Bonis P et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal refl ux disease-like symptoms and endoscopy negative refl ux disease . Cochrane Database Syst Rev : CD002095.
10. Giannini EG, Zentilin P, Dulbecco P, Iiritano E, Bilardi C, Savarino E, Mansi C, Savarino V. A comparison between sodium alginate and magaldrate anhydrous in the treatment of patients with gastroesophageal reflux symptoms. Dig Dis Sci. 2006 Nov;51(11):1904-9.
11. Dettmar PW, Sykes J, Little SL, Bryan J. Rapid onset of effect of sodium alginate on gastro-oesophageal reflux compared with ranitidine and omeprazole, and relationship between symptoms and reflux episodes. Int J Clin Pract. 2006 Mar;60(3):275-83.
12. Manabe N, Haruma K, Ito M, Takahashi N, Takasugi H, Wada Y, Nakata H, Katoh T, Miyamoto M, Tanaka S. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial. Dis Esophagus. 2012 Jul;25(5):373-80.
13. Chiu CT, Hsu CM, Wang CC, Chang JJ, Sung CM, Lin CJ, Chen LW, Su MY, Chen TH. Randomised clinical trial: sodium alginate oral suspension is non-inferior to omeprazole in the treatment of patients with non-erosive gastroesophageal disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Nov;38(9):1054-64.
14. Vandenplas Y, Salvatore S, Hauser B. The diagnosis and management of gastro-oesophageal reflux in infants. Early Hum Dev. 2005 Dec;81(12):1011-24.
15. Atasay B, Erdeve O, Arsan S, Türmen T. Effect of sodium alginate on acid gastroesophageal reflux disease in preterm infants: a pilot study. J Clin Pharmacol. 2010 Nov;50(11):1267-
16. Corvaglia L, Spizzichino M, Zama D, Aceti A, Mariani E, Legnani E, Faldella G. Sodium Alginate (Gaviscon®) does not reduce apnoeas related to gastro-oesophageal reflux in preterm infants. Early Hum Dev. 2011 Dec;87(12):775-8.
17. Lindow SW, Regnéll P, Sykes J, Little S. An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (Gaviscon Advance) in the treatment of heartburn during pregnancy. Int J Clin Pract. 2003 Apr;57(3):175-9.
18. Majithia R, Johnson DA. Are proton pump inhibitors safe during pregnancy and lactation? Evidence to date. Drugs. 2012 Jan 22;72(2):171-9.
19. Hungin AP, Raghunath A. Managing gastro-oesophageal reflux disease in the older patient. Digestion. 2004;69 Suppl 1:17-24.
20. Miyamoto M, Haruma K, Kuwabara M, Nagano M, Okamoto T, Tanaka M. Long-term gastroesophageal reflux disease therapy improves reflux symptoms in elderly patients: five-year prospective study in community medicine. J Gastroenterol Hepatol. 2007 May;22(5):639-44.