Ezetimib u kombinaciji sa statinima

Autor: Dragan Novosel, dr. med., internist kardiolog

Zavod za bolesti srca i krvnih žila, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Osijek

Liječenje snižavanjem lipida primjenom različitih tipova statina učinkovito smanjuje rizik od smrti ili kardiovaskularnih događaja kod osoba s dokazanom koronarnom bolesti ili bez nje (1, 2). Statini učinak ostvaruju inhibicijom 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reduktaze koja funkcionira kao prvi efektorni enzim puta HMG-CoA reduktaze, posredujući u proizvodnji kolesterola. Najbitniji klinički učinak statina jest smanjenje razine LDL-a. Rosuvastatin uz sniženje LDL-a u odnosu na druge statine ima i potentno sniženje razine serumskih triglicerida (TG) uz povišenje serumske razine HDL-a.

Ezetimib je lijek za snižavanje kolesterola iz klase inhibitora apsorpcije kolesterola koji djeluje na razini tankog crijeva. Čini se da se veže za posrednik apsorpcije kolesterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), transportni protein na epitelnim stanicama gastrointestinalnog trakta, kao i na hepatocitima. Ezetimib blokira apsorpciju egzogenih i bilijarnih kolesterola i biljnih sterola, što rezultira redukcijom intracelularnog kolesterola (3, 4).

Ezetimib ima povoljan profil interakcija među lijekovima što dokazuje nedostatak klinički relevantnih interakcija između ezetimiba i različitih lijekova koji se obično koriste u bolesnika s hiperkolesterolemijom, poput statina, osim fibrata i ciklosporina. Opisani štetni učinci također su rijetki (5, 6, 7).

Ezetimib može smanjiti LDL-C za 10 – 18 %, a Apo B za 11 – 16 %, dok se u kombiniranoj terapiji statinima primjećuje dodatno smanjenje LDL-C za 25 % ili ukupno smanjenje za 34 – 61 %. U kombinaciji s fenofibratom može se postići snižavanje LDL-C za 20 – 22 % i Apo za 25 – 26 %, uz porast lipoproteinskog kolesterola visoke gustoće (HDL-C) (8, 9, 10).

Pozitivan pleiotropni učinak ezetimiba i statina u kombinaciji također je dokazan u studiji u kojoj su Yujoki i suradnici izmjerili poboljšan protok nad brahijalnom arterijom (FMD) u 109 pacijenta s koronarnom bolesti (CAD). Značaj ove studije leži u činjenici da su pronađeni trigliceridi (TG) i HDL-C lipoproteini koji su neovisno povezani s endotelnom disfunkcijom u bolesnika s CAD-om. Dodatak ezetimiba liječenju statinima (u podskupini s visokim TG-om, bez obzira na razinu LDL-C) značajno je poboljšao razinu TG-a i endotelnu funkciju. To je u skladu s činjenicom da iako je LDL-C glavni cilj liječenja, ostale frakcije lipoproteina također doprinose aterosklerozi, a njihovo snižavanje rezultira poboljšanjem funkcije endotela (11).

Simptomi koji su povezani sa statinskom terapijom vrlo su česti i zna se da ovise o dozi. Čini se da je dodatak ezetimiba terapiji statinima u malim dozama jedna od mogućnosti postizanja dobre kontrole LDL-C i smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja s manje izraženim nuspojavama, što je pokazano na primjeru manje incidencije mialgija (12).

Reference:

1.  MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7-22.
2.  LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–35.)
3. Sweeney ME, Johnson RR. Ezetimibe: an update on the mechanism of action, pharmacokinetics and recent clinical trials. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2007;3(3):441–450.
4. Zafrir B, Jain M. Lipid-lowering therapies, glucose control and incident diabetes: evidence, mechanisms and clinical implications. Cardiovasc Drugs Ther. 2014;28(4):361–377. doi: 10.1007/s10557-014-6534-9.
5. Kosoglou T, Statkevich P, Johnson-Levonas AO, Paolini JF, Bergman AJ, Alton KB. Ezetimibe: a review of its metabolism, pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2005;44(5):467–494.
6. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias. Eur Heart J. 2016;37:2999–3058.
7. Lloyd-Jones D, Morris P, Ballantyne C, et al. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2016;68:92–125.
8. Zafrir B, Jain M. Lipid-lowering therapies, glucose control and incident diabetes: evidence, mechanisms and clinical implications. Cardiovasc Drugs Ther. 2014;28(4):361–377. doi: 10.1007/s10557-014-6534-9.
9. Lloyd-Jones D, Morris P, Ballantyne C, et al. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2016;68:92–125.
10.  Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al. AACE 2017 Guidelines, American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2):1–87.
11. Yunoki K, Nakamura K, Miyoshi T, et al. Impact of hypertriglyceridemia on endothelial dysfunction during statin ± ezetimibe therapy in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol. 2011;108(3):333–339.
12. Saxon DR, Eckel RH. Statin intolerance: a literature review and management strategies. Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(2):153–164.