Autor: Dinko Hauptman, dr. med., spec. urologije
Klinika za urologiju, KBC Zagreb
Simptomi donjeg urinarnog trakta (engl. lower urinary tract symptoms, LUTS) obuhvaćaju simptome od strane prostate i mokraćnog mjehura. Etiologija je razna, od ranije preboljelih prostatitisa, raznih nespecifičnih uroinfekcija, genetike, pa i starije životne dobi koja se povezuje s uvećanjem prostate. Prostata je anatomski građena od dvije komponente: glatkih mišićnih stanica i žljezdanog tkiva. Uvećanje prostate nastaje na račun žljezdanog tkiva, dok glatko-mišićna komponenta može utjecati na otežano izmokravanje. Prekasno prepoznate poteškoće od strane prostate pak mogu dovoditi do bolesti mokraćnog mjehura, a tada su nam i terapijske mogućnosti uvelike smanjene.
Dijagnostika
Svi muškarci koji se žale na poteškoće s mokrenjem, ali i muškarci stariji od 50-te godine života bi trebali posjetiti urologa. Osim anamneze, neophodan je fizikalni pregled prostate (digitorektalni pregled), određivanje PSA iz krvi, UZV urotrakta s pitanjem veličine prostate i određivanje rezidualnog urina, kreatinina, analiza mokraće te ispunjavanje IPSS upitnika (engl. International Prostate Symptom Score). Ako je potrebno, proširujemo dijagnostičku obradu. Ovisno o nalazima preporučujemo promjenu životnih navika ili uvodimo specifičnu terapiju kako bi se prvenstveno kvaliteta života značajno popravila.
Liječenje
Prije 50-ak godina muškarci koji su imali poteškoće s mokrenjem morali su biti podvrgnuti operacijskom liječenju ili su bili osuđeni na "suživot" s poteškoćama. Otkrićem određenih lijekova jako se promijenila konzervativna terapija muškaraca s benignom hiperplazijom prostate (BHP), a posljedično tome sve manji broj muškaraca se podvrgava operacijskim zahvatima. U blažim oblicima bolesti promjena načina života, izbjegavanje određenih namirnica i napitaka te uvođenje fitoterapije može dovesti do poboljšanja simptoma BHP-a. Kako se prostata sastoji od dvije komponente, tako su i otkrivani lijekovi koji mogu utjecati na njih. Uvođenjem alfa blokatora počeli smo bolje kontrolirati glatko-mišićnu komponentu, a uvođenjem inhibitora 5-alfa reduktaze još bolje smo počeli kontrolirati žljezdanu komponentu.
Nadalje, kako se posljednje vrijeme priča o simptomima donjeg urinarnog trakta, lijekovi kao što su antimuskarinici i simpatomimetici uvode se u terapiju kako bismo bolje kontrolirali nevoljne kontrakcije mokraćnog mjehura te tako smanjili poteškoće s pohranjivanjem urina. Od alfa blokatora kroz povijest se najviše koristio doksazosin, zatim alfuzosin i terazosin, a u zadnje vrijeme najviše se koriste tamsulosin i silodozin.
Tamsulosin je selektivni alfa-1 blokator koji djeluje specifično na glatko-mišićnu komponentu prostate te ima manje nuspojava nego drugi alfa blokatori. Blokiranjem glatkih mišića dolazi do opuštanja tkiva prostate te otvaranja prostatičnog dijela mokraćne cijevi, čime se postiže bolji protok mokraće. Najčešće nuspojave koje se opisuju su snižavanje krvnog tlaka i retrogradna ejakulacija. Druge nuspojave nisu tako jako izražene te ga pacijenti jako dobro podnose. Koristi se u dozi od 0.4 mg jednom dnevno. Kao selektivni alfa blokator upotrebljava se i silodozin u dozi od 4 i 8 mg, s nešto manjim nuspojavama vezanim uz srce pa ga i srčani bolesnici lakše podnose.
Osim alfa blokatora učestalo u terapiju uvodimo lijekove inhibitore 5-alfa reduktaze kao što su finasterid, a u novije vrijeme i dutasterid. Inhibitori 5-alfa reduktaze djeluju tako da sprječavaju pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron (DHT) koji je mnogo potentniji spoj te ima jači učinak pri vezanju na receptore u prostati. Finasterid se u terapiju počeo uvoditi 1992. godine te se primjenjuje u dozi od 5 mg, dok je dutasterid uveden u terapiju 1996. godine i koristi se u dozi od 0.5 mg. Razlika između ova dva lijeka je što dutasterid inhibira sve tri izoforme 5-alfa reduktaze te se tako predmnijeva pojačani učinak. Smjernice liječenja BHP/LUTS su se kroz godine mijenjale. Uobičajeno je da se kod blažih do srednjih poteškoća i relativno manjih prostata započne monoterapija selektivnim alfa blokatorima.
Ako ne dolazi do poboljšanja ili se radi o prostati koja je inicijalno jako velika, a uz referentne vrijednosti PSA, u terapiju se dodaju i inhibitori 5-alfa reduktaze. Često muškarcima propisujemo oba lijeka, dakle dvojnu terapiju tamsulosina i finasterida ili dutasterida te je pokazano kako se tada postižu najbolji učinci kontrole poteškoća mokrenja. Nuspojave su izraženije, ali ih većina muškaraca dobro podnosi. Većinom se radi o pacijentima s pridruženim kroničnim bolestima koji već uzimaju dosta drugih lijekova. Kako bi se povećala suradljivost i smanjio broj tableta koje ti pacijenti koriste, osmišljen je preparat koji u istoj tableti sadrži tamsulosin od 0.4 mg i dutasterid 0.5 mg. Uzima se jednom dnevno te se dobro podnosi.
Kombinirana terapija tamsulosionom i dutasteridom
Prije nego je u kliničku praksu uvedena kombinirana terapija tamsulosinom i dutasteridom bile su potrebne znanstvene potvrde kako bi se ista terapija etablirala u liječenju muškaraca s BHP/LUTS simptomima. Dvije najvažnije studije koje su plasirale ovaj preparat na tržište su bile CombAT i CONDUCT studija. CombAT je multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa studija koja se provodila 4 godine na ukupno 4.844 muškaraca starijih od 50 godina. Drugi uključeni kriteriji su bili: IPSS ≥12, volumen prostate ≥30 ccm, PSA razine 1.5-10 ng/ml, Qmax 5-15 ml/s. Primarni cilj je bio određivanje vremena do prve akutne retencije urina i potrebe za kirurškim liječenjem. Sekundarni cilj je bio određivanje progresije BHP i simptoma. Dokazano je učinkovitije liječenje kombiniranom terapijom naspram monoterapije tamsulosinom. Pokazano je kako je manja šansa za nastanak akutne retencije urina ili potrebe za operacijskim liječenjem, a isto tako je smanjena progresija BHP-a.
CONDUCT je multinacionalna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa studija koja je trajala 24 mjeseca. Ukupno je uključeno 742 muškarca u dvije skupine. Jedna skupina je primala kombiniranu terapiju, dok je druga pažljivo praćena uz eventualnu potrebu za monoterapijom. Uključni kriteriji su bili: muškarci stariji od 50 godina, IPSS 8-19, volumen prostate ≥30 ccm, PSA 1.5-10 ng/ml. Primarni cilj je bilo poboljšanje IPSS u ukupnom trajanju od 24 mjeseca, a sekundarni ciljevi su bili određivanje kliničke progresije BHP simptoma i kvalitete života. Pokazano je kako je u grupi s kombiniranom terapijom učinkovitije smanjenje IPSS-a za 5.4 u usporedbi s 3.6 u grupi s monoterapijom ili praćenjem. BHP progresija simptoma je smanjena za 43.1% u grupi s kombiniranom terapijom. Poboljšanje kvalitete života je zabilježeno u obje skupine, iako značajnije u skupini s kombiniranom terapijom.
Zaključak
Kombinirana terapija dutasteridom i tamsulosinom se pokazala izrazito učinkovitom uz relativno malo ili uz podnošljive nuspojave. Suradljivost pacijenata je veća jer je potrebno uzeti samo jednu tabletu dnevno. Međutim, nemojmo zaboraviti kako svakom pacijentu moramo individualno pristupiti. Ponekad sva terapija koja trenutno postoji nije dovoljna kako bi pomogla pacijentima ako je nerazumno uvodimo. Kod dobro procijenjenih bolesnika i uz odgovarajuću dijagnostičku obradu, mislim da je kombinirana terapija u kontroli progresije BHP-a i očuvanju kvalitete života odličan izbor.
Literatura
1. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Nandy I, Morrill BB, Gagnier RP, Montorsi F, CombAT Study Group. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study..Eur Urol.
2010 Jan; 57(1):123-31.
2. Roehrborn CG, Oyarzabal Perez I, Roos EP, Calomfirescu N, Brotherton B, Wang F, Palacios JM, Vasylyev A, Manyak MJ.Efficacy and safety of a fixed-dose combination of dutasteride and tamsulosin treatment (Duodart(®)) compared with watchful waiting with initiation of tamsulosin therapy if symptoms do not improve, both provided with lifestyle advice, in the management of treatment-naïve men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: 2-year CONDUCT study results.BJU Int. 2015
Sep; 116(3):450-9.