Autor: Željko Vojvodić, dr. med., spec. obiteljske medicine
Ordinacija obiteljske medicine Bijelo Brdo, Osijek
Empirijska terapija inhibitorima protonske pumpe danas je općeprihvaćeni standard u evaluaciji simptoma gornjeg dijela probavnog sustava. Ima dvojnu ulogu: kao dijagnostička metoda potvrđuje povezanost pacijentovih simptoma s GERB-om te pomaže u razlučivanju između refluksnih simptoma i funkcionalne dispepsije.
Kao terapijska metoda olakšava simptome i poboljšava kvalitetu života, ponovno potvrđujući ispravnost radne dijagnoze (lagani do umjereni oblik GERB-a) ako se simptomi povuku nakon 8 tjedana i više ne pojavljuju. Izostanak simptoma nakon osmotjednog terapijskog pokusa isključuje potrebu za detaljnijom dijagnostikom (endoskopija jednjaka, pH metrija, manometrija, radiološka obrada i sl.) te je pacijentu samo potreban nadzor obiteljskog liječnika.
Ipak, pored praktičnosti i sigurnosti, empirijska primjena IPP-a kao dijagnostičkog testa ima značajna ograničenja. Pozitivna prediktivna vrijednost vrlo je niska u usporedbi sa zlatnim standardom (endoskopijom), što znači da farmakološka supresija želučane kiselosti ne može precizno diferencirati GERB, ulkusnu bolest i funkcionalnu dispepsiju niti točno potvrditi samu dijagnozu GERB-a. Pokus supresijom želučane kiseline IPP-om ipak je i danas u širokoj primjeni kako zbog preporuka u aktualnim smjernicama tako i zbog svoje pragmatične vrijednosti.
Neučinkovitost IPP-a općenito se definira kao smanjenje simptoma manje od 50 % nakon 8 – 12 tjedana terapije (mjereno upitnicima-ljestvicama simptoma). Uzroci su neučinkovitosti mnogobrojni: nezdrave prehrambene navike (prekomjerno uzimanje hrane, konzumiranje alkohola, slatkih napitaka i sl.), pušenje, pretilost, uzimanje lijekova koji oštećuju sluznicu jednjaka ili oslabljuju tonus donjeg ezofagealnog sfinktera (bifosfonati, NSAR, većina lijekova s antimuskarinskim učinkom i dr.), hipersekretorni poremećaji (Zollinger Ellisonov sindrom), poremećaji motiliteta jednjaka (ahalazija, lokalizirani i difuzni ezofagealni spazam, hipertonus DES) pa sve do nesuradljivosti i nepravilnog uzimanja antisekretornih lijekova. Normalan endoskopski nalaz i uporno trajanje simptoma unatoč povećanju doze IPP-a indikacija su za funkcionalne pretrage jednjaka (pH metrija, manometrija jednjaka).
U evaluaciji učinkovitosti antisekretorne terapije obiteljskim liječnicima katkad pričinjava poteškoću nedovoljno poznavanje farmakoloških specifičnosti IPP-a u odnosu na H2 antagoniste. U tablicama 1 i 2 prikazano je standardno doziranje i trajanje terapije prema preporukama FDA-e. Svi pripadnici ove skupine imaju podjednak farmakološki učinak i nema kvalitetnih dokaza za klinički relevantnu razliku između pojedinih predstavnika unutar skupine.
Tablica 1.
Tablica 2.
IPP su kemijski supstituirani benzimidazoli po strukturi slični H2 antagonistima, ali s potpuno drugačijim mehanizmom učinka. Svi su predlijekovi koji se aktiviraju neposredno prije primarnog farmakološkog cilja – H-K ATP-aze. Radi zaštite od aktiviranja u kiselom želučanom sadržaju tablete se oblažu slojem otpornim na kiselinu koji omogućava nesmetanu apsorpciju u alkalnom mediju tankog crijeva. Svi reagiraju kao slabe baze (pKa 4 – 5), dobro se resorbiraju u tankom crijevu, a dobro su topivi i u mastima. Nakon apsorpcije u tankom crijevu brzo difundiraju kroz membrane do ciljnih stanica. U kanalikulima parijetalnih stanica prolaze rapidnu protonaciju koja omogućava prelazak u aktivni oblik, uz istodobnu koncentraciju i do 1000 puta u odnosu na krvnu plazmu prema Henderson-Hasselbalchovoj formuli.
Najvažniji su farmakodinamički čimbenici: stupanj akumulacije IPP-a u parijetalnoj stanici, relativna ekspresija (udio) ciljnog enzima (protonske pumpe) u kanalićima, brzina de novo sinteze protonske pumpe, stupanj biotransformacije IPP-a, stupanj vezivanja lijeka na ciljnoj molekuli (enzimska kinetika) te stabilnost kovalentne veze IPP-a i protonske pumpe. Relativno se brzo eliminiraju iz organizma, poluvrijeme eliminacije jest oko 1 sat. Metaboliziraju se reakcijama I. faze putem CYP2C19 i CYP3A4, no za racemične mješavine farmakokinetika najvećim dijelom ovisi o aktivnosti CYP2C19.
H2 antagonisti smanjuju lučenje kiseline izravnim i neizravnim mehanizmom. Prvim mehanizmom blokiraju izravni učinak histamina na receptore. Histamin luče enterokromafine stanice (en. ECL cells) pod utjecajem gastrina ili stimulacijom vagusa. Neizravno smanjuju učinak stimulacije parijetalnih stanica gastrinom ili acetilkolinom.
Farmakološka potentnost H2A varira u rasponu od 50 puta (cimetidin 1, famotidin 50) (Tablica 3). U uobičajenim terapijskim dozama inhibiraju 60 – 70 % ukupne 24-satne sekrecije kiseline. Posebno su učinkoviti u supresiji noćnog lučenja (najvećim dijelom pod utjecajem histamina), ali na hranom stimulirano lučenje djeluju umjereno jer je ova vrsta sekrecije uz histamin stimulirana još i gastrinom i acetilkolinom. Budući da u preporučenim standardnim dozama održavaju 50 %-tnu inhibiciju kiseline tijekom najmanje 10 sati, doziraju se dvaput dnevno.
U bezreceptnim pripravcima trajanje inhibicije želučane kiseline nešto je manje od 6 sati.
Tablica 3.
Početni korak u pristupu pacijentu s perzistentnim simptomima jest ocjena suradljivosti, koja bi trebala uključiti i proširena pitanja o životnom stilu i savjetovanje o prehrambenim navikama. Obiteljski liječnici dobro poznaju iz svakodnevne prakse učinkovitost uspješnog savjetovanja o prestanku pušenja i konzumiranju alkohola. U praksi je ipak jako teško očekivati promjenu životnog stila i prehrambenih navika u vremenskom rasponu od nekoliko dana, stoga istodobno sa savjetovanjem treba pokušati s davanjem većih doza IPP-a. U literaturi se ponekad susreće kontroverzni izraz "optimizacija terapije" [Fass-Sifrim]. Endoskopiju gornjeg GI trakta treba planirati relativno rano radi potvrde funkcionalne dispepsije (normalan endoskopski nalaz) ili isključivanja ozbiljnije patologije (erozije, ulceracije, Barretova metaplazija). Pacijente s upornim ekstraezofagealnim simptomima unatoč uzimanju veće doze IPP-a korisno je uputiti na dodatnu dijagnostičku obradu otorinolaringologu, pulmologu ili alergologu.
Literatura:
Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013; 108:308 – 328; doi: 10.1038/ajg.2012.444
Vakil N. Review article: how valuable are proton-pump inhibitors in establishing a diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease? Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug;22 Suppl 1:64-9.
Dent J, Vakil N, Jones R, et al. Accuracy of the diagnosis of GORD by questionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond Study. Gut. 2010;59(6):714-721. [4]
Hillman L, Yadlapati R, Thuluvath AJ, Berendsen MA, Pandolfno JE. A review of medical therapy for proton pump inhibitor nonresponsive gastroesophageal reflux disease Diseases of the Esophagus 2017; 30: 1–18 DOI: 10.1093/dote/dox055
Fass R , Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors . Gut 2009;58:295 – 309.
Roche VF. The chemically elegant proton pump inhibitors. Am J Pharm Educ. 2006;70(5):101.
Shin JM, Kim N. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton pump inhibitors. J Neurogastroenterol Motil. 2013;19(1):25-35.
