Danas je veliki globalni problem redukcija biološke raznolikosti koja utječe na strukturu crijevnih i kožnih mikrobioma, što je rizični čimbenik za oštećenje imunoloških mehanizama tolerancije. Posljedica takvog negativnog trenda današnje civilizacije jest porast upalnih bolesti. To je poruka koju je uputila Svjetska alergološka organizacija (WAO, eng. World Allergy Organization) kao svoj službeni stav te je dala smjernice za razmišljanje i istraživanje uzroka povećane prevalencije alergijskih bolesti poput alergijskog rinitisa, astme i atopijskog dermatitisa1,2. U istraživanju etiologije alergijskih bolesti mnogo pažnje posvećuje se klimatskim promjenama i značajnom gubitku biološke raznolikosti. S imunološke točke gledišta, etiološki je ključna promjena u sastavu okolišne i fiziološke čovjekove mikrobne flore tzv. mikrobioma sastavljenog od trilijuna bakterija, kvasaca, plijesni i gljivica koji koloniziraju kožu, sluznice i crijeva zdravih osoba. Sastav mikrobioma mijenja se ovisno o higijenskim navikama i prehrani, ali i s životnom dobi ili promjenama hormonskog statusa. Ispitivanja na useljenicima iz nerazvijenih zemalja u razvijene zemlje pokazuju da mehanizmi imunološke tolerancije vrlo brzo postaju neučinkoviti u modernom okolišu koji je siromašan bakterijama3.
Predmet zanimanja znanstvenika i epigenetskih istraživanja jesu biokemijski mehanizmi kojim okolišni čimbenici (alergeni, mikrobi i njihovi antigeni, vitamin B12, folna kiselina, riblje ulje, stres) interferiraju s putovima koji reguliraju ekspresiju ljudskih gena4. Dolazi do promjene metilacije histona kojom se "razmotava" DNA i omogućuje prepisivanje gena, a da pri tom ne dolazi do promjene u sekvenci DNA. Epigenetika povezuje okolišne čimbenike s ljudskom DNA na temelju biokemijskog "otiska" koji su ti čimbenici ostavili na genomu (epigenetski kod nastao procesima DNA metilacije ili posttranslacijske modifikacije histona). Za razliku od klasičnog nasljeđivanja, epigenetskim nasljeđivanjem novi se obrazac metilacije, tj. brza adaptacija na okolišne uvjete, može prenijeti na slijedeće generacije. Metilacija ima veliki značaj za održavanje Th2 odgovora budući da postoji demetilacija na genu za IL-45. Periodi u kojima epigenetski mehanizmi igraju najvažniju ulogu su prenatalni period, period ranog djetinjstva i adolescencija. U prenatalnom periodu epigenetski su utjecaji posebno izraženi.
Indukcija tolerancije ključ je prevencije alergijskih bolesti
Mjerama prevencije alergijskih bolesti, kao što su alergijski rinitis i astma, nastoji se uspostaviti imunološka tolerancija na alergene iz okoliša6. Studije alergen-specifične imunoterapije pokazale su da se tolerancija uspostavlja na razini alergen-specifičnih T regulatornih stanica (Tr1). Tome doprinosi citokin IL-10 iz Tr1 i B regulatornih limfocita koji inducira sintezu IgG4 i supresiju IgE. Ovakva indukcija tolerancije dovodi do dugotrajnog kliničkog poboljšanja.
Na populacijskoj razini mjere prevencije uključuju promociju zdravog načina života kao što je predloženo u "Praktičnim preporukama finskog programa prevencije, dijagnostike i liječenja alergijskih bolesti 2008 - 2018"7. Blage alergijske simptome koji su vrlo česti nije potrebno liječiti medikamentima jer ne progrediraju nužno u teže forme bolesti. Međutim, teži oblici bolesti moraju biti zbrinuti. Bolesnika se osposobljava za proaktivni pristup prevenciji napadaja i egzacerbacija bolesti samozbrinjavanjem uz pomoć akcijskih planova za:
- alergijski rinitis,
- anafilaksiju,
- astmu,
- atopijski ekcem,
- alergiju na hranu,
- urtikariju.
Za djecu s blagom, trajnom astmom napravljeni su planovi intermitentnog (periodičnog) liječenja. Preporučuje se također specifična imunoterapija te osobito sublingvalna imunoterapija. U Finskoj se u široku kliničku praksu uvodi indukcija specifične oralne tolerancije hrane za mlijeko, žitarice i kikiriki.
Praktični savjeti za indukciju i jačanje tolerancije alergena u primarnoj prevenciji, prevenciji simptoma (sekundarna prevencija) i prevenciji egzacerbacija bolesti (tercijarna prevencija) prikazani su u tablici 1.
Tablica 1. Mjere primarne, sekundarne i tercijarne prevencije prema finskim preporukama
Primarna prevencija
- Promovirati dojenje i uvođenje krute hrane od 4 - 6 mjeseca života
- Ne uvoditi nepotrebna ograničenja (npr. hrane, životinja)
- Jačati imunost većom povezanošću s prirodom
- Jačati imunost redovitim fizičkim opterećenjem
- Jačati imunost zdravom prehranom (npr. dijetom mediteranskog ili baltičkog tipa)
- Izbjegavati upotrebu antibiotika
- Uzimati probiotike u fermentiranim namirnicama
- Izbjegavati aktivno i pasivno pušenje
Sekundarna i tercijarna prevencija
- Redovita fizička aktivnost je obavezna jer djeluje protuupalno
- Zdrava prehrana mediteranskog ili baltičkog tipa djeluje protuupalno
- Probiotici u fermantiranoj hrani
- Preporučuje se specifična imunoterapija:
- hranom kao alergenom
- sublingvalnim putem (tablete ili kapi)
- supkutanom primjenom (npr. otrovima insekata)
- Preporučuje se rano, agresivno liječenje respiratorne ili kožne alergijske upale. Treba odabrati optimalni način liječenja za dugoročnu kontrolu bolesti. Također treba strogo izbjegavati aktivno i pasivno pušenja jer poništava učinak lijekova.
Prof.dr.sc. Asja Stipić Marković
Literatura
Haahtela T, Holgate S, Pawankar R et. al. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement. World Allergy Organization Journal 2013; 6:1-18
WAO White Book on Allergy, World Allergy Organization, 2011
Rosenberg R, Winker S, Zakut H et al. An unusually high prevelence of asthma in Ethiopian Immigrants to Israel. Fam Med 1999, 31:276-279
Harb H, Renz H. Update on epigenetics in allergic disease. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1):15-24
Lee D, Agarwal S, Rao A. Th2 lineage commitment and efficient IL-4 production involves extended demethylation of the IL-4 gene. Immunity 2002; 16: 649-60.
Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of immune tolerance to allergens: role of IL-10 and Tregs. J Clin Invest. 2014;124(11):4678-4680
Pelkonen A, Kuitunen K, Dunder T, Reijonen T, Valovirta E, Mäkelä MJ. Allergy in children: practical recommendations of the Finnish Allergy Programme 2008-2018 for prevention, diagnosis, and treatment. Pediatr Allergy Immunol; 23: 103-116
Haahtela T, Valovirta E, Kauppi P et al. The Finnish Allergy Programme Group: The Finnish Allergy Programme 2008-2018 - scientific basis and practical implementation. Asia Pecific Allergy 2012;2:275-79