Statini u suvremenoj terapiji dislipidemija u primarnoj zdravstvenoj zaštiti

Autor: Željko Vojvodić, dr. med

Liječenje dislipidemija

Farmakološke mjere

Održavanje zdravog životnog stila u odrasloj dobi podrazumijeva u prvom redu pravilan odabir namirnica (zdravu prehranu) uz pravilan raspored obroka. Pored zdravih prehrambenih navika od velike su važnosti redovna tjelesna aktivnost, izbjegavanje pušenja te povremene kontrole lipida u okviru preventivnih pregleda.

Nefarmakološke mjere

Nekoliko skupina lijekova snižava LDL, u kombinaciji s dijetalnim mjerama. Na temelju velikog broja randomiziranih kliničkih ispitivanja, terapija statinima pokazala je visoku i konzistentnu učinkovitost u liječenju dislipidemija, odnosno smanjenju akutnih kardiovaskularnih incidenata te kardiovaskularnog i ukupnog mortaliteta. Svi statini, pak, nemaju podjednak intenzitet smanjivanja LDL kolesterola. Razlikujemo statine visoke jačine i statine umjerene jačine, indicirane prvenstveno u pacijenata umjerenog ukupnog kardiovaskularnog rizika, onih iznad 75 godina te pacijenata koji istodobno uzimaju više lijekova (polifarmacija) i pacijenata s potencijalnim štetnim interakcijama. 

Statini niskog, umjerenog i visokog intenziteta snižavanja LDL kolesterola (1)

(1) podjela na temelju snižavanja LDL u dnevnoj dozi

Prema mehanizmu djelovanja svi su statini reverzibilni kompetitivni inhibitori HMG CoA reduktaze, no prema afinitetu i snazi vezivanja razlikuju se statini niskog afiniteta (simvastatin, lovastatin, pravastatin) i statini visokog afiniteta i visoke energije vezivanja (atorvastatin, rosuvastatin). Neka istraživanja pokazala su korelaciju između farmakološke potentnosti (snižavanja LDL) i afiniteta za ciljni enzim (4).

U novije vrijeme vlada veliki interes za proučavanje farmakoloških učinaka neovisnih o snižavanju LDL (pleiotropnih učinaka). Inhibicija aktivnosti HMG CoA reduktaze vodi ka smanjenom stvaranju mevalonata kao prvog koraka u sintezi kolesterola, ali isto tako i smanjenoj prenilaciji proteina. Proteinska prenilacija jest posttranslacijska modifikacija pri kojoj se lipidni produkti mevalonatnog puta (farnezil-pirofosfat i geranigeranil-pirofosfat, GGPP) kovalentno vežu s proteinima i modificiraju njihovu funkciju. Lipofilne prenilne skupine omogućavaju vezivanje proteina kako na unutarstanične membrane tako i na vanjsku membranu (učinak "sidra") te olakšavaju proteinsko-proteinske interakcije. Pojedini enzimski sustavi poput Ras skupine malih GTP-aza (Ras i Rho), uključenih u proliferaciji i diferencijaciji stanica, znatno ovise o prenilacijskim modifikacijama.

U eksperimentalnim je istraživanjima delecija gena za HMG CoA reduktazu u T limfocitima miševa rezultirala ubrzanim odumiranjem tih stanica. Ovaj se proces mogao zaustaviti dodavanjem mevalonolaktona ili GGPP, ali ne i kolesterola, pa je prema tome HMG CoA reduktaza odnosno njezina prenilacijska funkcija, neophodna za preživljavanje T limfocita (5). Inhibiranje HMG CoA reduktaze ima dokazani štetni učinak u trudnoći, jer derivati mevalonata odnosno prenilne skupine imaju važnu ulogu u migraciji primordijalnih zametnih stanica u ranoj embriogenezi, zbog čega je ova skupina lijekova visoko teratogena. 

Pleiotropni učinak danas je predmet intenzivnih istraživanja, a neke studije ukazuju na potencijalno koristan učinak u pojedinim patofiziološkim stanjima, poput: 

- poboljšanja endotelne disfunkcije,

- smanjenja vaskularne inflamacije,

- smanjenja agregabilnosti trombocita,

- stabiliziranja aterosklerotskog plaka i dr.

Podnošljivost statina

Najčešće nuspojave su mišićna bol, koja može varirati od lagane do visokog intenziteta, gastrointestinalni simptomi (nelagoda i bol u epigastriju), porast jetrenih transaminaza, nesanica i osip. Ozbiljne nuspojave su rabdomioliza i angioneurotski edem. Nuspojave su karakteristične za sve lijekove u ovoj skupini i ovisne su o dozi.

Opće mjere pri sumnji na umjereno izraženu nuspojavu statina su:

- prekinuti uzimanja lijeka,

- sačekati neko vrijeme da se simptomi smire (oko tjedan dana),

- pokušati terapijski pokus (engl. re-challenge) s upola manjom dozom istog ili drugog statina,

- u slučaju da se polovična doza podnosi, oprezno povećati do pune doze i pratiti.

Prilikom sumnje na težu nuspojavu od strane mišića (intenzivna mišićna bol i slabost mišića) potrebno je:

- prekinuti uzimanje lijeka,

- odrediti koncentraciju kreatin kinaze (CK) u serumu, mioglobina u urinu i isključiti akutno oštećenje bubrega eGFR MDRD formulom,

- ako su vrijednosti CK 10 ili više puta iznad gornje referentne granice ili je povišen kreatinin odnosno snižen eGFR – potrebno je organizirati hitan prijem u bolnicu.

Prilikom pojave žutice ili peterostrukog (5x) porasta transaminaza iznad gornje referentne vrijednosti, potrebno je:

- prekinuti uzimanje lijeka,

- procijeniti ostale uzroke poremećaja jetrene funkcije (laboratorij, ultrazvuk, ostale metode) u konzultaciji s hepatologom,

- razmotriti ponovno uvođenje statina nakon normaliziranja transaminaza i isključivanja druge jetrene patologije. 

Mišićna bol jedna je od najčešćih nuspojava statina, ali istodobno i jedan od najčešćih simptoma općenito, povezanih s upalnim, mehaničkim ili infektivnim poremećajima. Ovaj je simptom ujedno i najčešći razlog prekidanja statinske terapije. Razjašnjavanje etiologije mišićne boli u pacijenata na terapiji statinima je prema tome velik dijagnostički izazov. Nekoliko novijih studija je pokušalo procijeniti stvarnu prevalenciju statinske miopatije (SAMS, engl. statin-associated muscular symptoms) na uzorcima pacijenata metodom dvostruko-slijepog randomiziranog pokusa, no s ograničenim uspjehom zbog preklapanja statinske miopatije i nespecifične mišićne boli. Općeniti zaključak koji se može izvesti iz studija STOMP, CoQ10 i GAUSS-3 ukazuje na visoki postotak (30 – 50 %) lažno pozitivnih, nespecifičnih mišićnih simptoma u pacijenata koji prijavljuju mišićnu bol povezanu sa statinima (7 – 9). Prevalencija statinske miopatije u populaciji varira po nekim procjenama od < 1 % do > 20 % (10).

Najispravniji postupak kod laganih do umjerenih simptoma je prekid uzimanja statina, čekanje do prestanka bolova te ponovna primjena istog ili drugog statina u manjoj (polovičnoj) dozi sljedeći tjedan. Ako se mišićni bolovi ne smanje tijekom dva mjeseca, statini vjerojatno nisu uzrok te je potrebno istražiti i liječiti druge uzroke. Nakon liječenja drugih mišićnih ili osteomuskularnih poremećaja, statin se može ponovno uključiti te, ako se dobro podnosi, eventualno i povisiti doza nakon tri mjeseca.

Pojava tamnog ili hemoragičnog urina, uz mišićnu slabost i generalizirane mišićne bolove pobuđuje sumnju na rabdomiolizu i zahtijeva hitno bolničko liječenje.

Povišenje transaminaza je, nasuprot tome, relativno očekivana i bezopasna nuspojava, pod uvjetom da je jetrena funkcija do tada bila uredna. Pri porastu transaminaza 2 – 3 puta iznad gornjih vrijednosti nije potreban prekid terapije, već samo ponovna kontrola ALT nakon tri mjeseca. Pri trostrukom i većem porastu, neophodno je istražiti i isključiti druge uzroke jetrenog oštećenja (infekcija, hepatotoksičnost drugih lijekova?). Statin se može eventualno ponovno uvesti nakon razjašnjavanja etiologije poremećaja i isključivanja jetrene insuficijencije (10 – 11).

Reference:

1. Obama T, Itabe H. Neutrophils as a Novel Target of Modified Low-Density Lipoproteins and an Accelerator of Cardiovascular Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(21):8312.
2. Brown, R. A., Shantsila, E., Varma, C., & Lip, G. Y. H. (2017). Current Understanding of Atherogenesis. The American Journal of Medicine. 2016;130(3), 268–282. doi:10.1016/j.amjmed.2016.10.022 
3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364(9438):937-52. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17018-9.
4. da Costa RF, Freire VN, Bezerra EM, Cavada BS, Caetano EW, de Lima Filho JL, Albuquerque EL. Explaining statin inhibition effectiveness of HMG-CoA reductase by quantum biochemistry computations. Phys Chem Chem Phys. 2012;14(4):1389-98. doi: 10.1039/c1cp22824b.
5. Lacher SM, Bruttger J, Kalt B, et al. HMG-CoA reductase promotes protein prenylation and therefore is indispensible for T-cell survival. Cell Death Dis. 2017;8(5):e2824. doi:10.1038/cddis.2017.221.
6. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, Buroker AB, Goldberger ZD, Hahn EJ et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;140(11):e596-e646. doi: 10.1161/CIR.0000000000000678.
7. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, Clarkson PM, Cole SM, Keadle J, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127:96–103.
8. Taylor BA, Lorson L, White CM, Thompson PD. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed statin myopathy. Atherosclerosis. 2015;238:329–335.
9. Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE, Rosenson RS, Lehman SJ, Sattar N, et al. Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance: The GAUSS-3 randomized clinical trial. JAMA. 2016;315: 1580–1590.
10. Taylor BA, Thompson PD. Statin-associated muscle disease: Advances in diagnosis and management.  Neurotherapeutics. 2018;15:1006–1017.
11. Alonso R, Cuevas A, Cafferata A. Diagnosis and management of statin intolerance. J Atheroscler Thromb. 2019;26(3):207-215. doi:10.5551/jat.RV17030.