Racionalna primjena benzodiazepina u obiteljskoj medicini

Autor: dr. sc. Željko Vojvodić, dr. med.
Ordinacija obiteljske medicine Bijelo brdo

Otkriće benzodiazepina sredinom 50-tih godina prošlog stoljeća (klordiazepoksid sintetiziran 1955., uveden u praksu 1960., diazepam uveden 1963.) označilo je početak novog razdoblja u liječenju lakših duševnih smetnji i poremećaja. Ovi lijekovi i danas su među najučestalijima u ljudskoj upotrebi, pogotovo ako se prate zajedno s funkcionalno sličnom, ali strukturno različitom skupinom Z-lijekova (nebenzodiazepinski hipnotici – zolpidem, zaleplon, zileuton).

Vrlo često postavlja se pitanje koliko je potreba za ovim lijekovima stvarna, objektivno opravdana medicinskim indikacijama, a u kojoj je mjeri zamagljena nedovoljno razjašnjenim socio-kulturološkim i antropološkim aspektima, međutim pravog odgovora zasad još nema (1). Indikacije za primjenu benzodiazepina danas su nešto uže jer je u dugotrajnoj terapiji generaliziranog anksioznog poremećaja lijek izbora SSRI (2).

Indikacije za primjenu benzodiazepina:

1. generalizirani anksiozni poremećaj i srodna stanja (panični poremećaj, agorafobija, socijalna anksioznost i fobija, specifične fobije, opsesivno-kompulzivni poremećaj i postraumatski stresni poremećaj), te anksiozno depresivni poremećaj

– u generaliziranom anksioznom poremećaju danas su lijekovi prvog izbora u dugotrajnoj kontroli simptoma antidepresivi SSRI (escitalopram, paroksetin, sertralin) te SRNI skupine (duloksetin i venlafaksin SR)

– benzodiazepini (alprazolam, diazepam, lorazepam) indicirani su u kratkotrajnom režimu, 2 – 4 tjedna, na početku liječenja, uz antidepresive, te u pogoršanjima (krizama) radi brzog i učinkovitog suzbijanja simptoma tjeskobe, ali u pravilu uz izostavljanje nakon najdulje 4 tjedna ili odmah po nastupu remisije

– u paničnom poremećaju lijekovi prve linije su antidepresivi (svi SSRI-ji te venlafaksin), dok se benzodiazepini koriste u kraćim razdobljima, radi suzbijanja akutnih simptoma

2. različite druge indikacije gdje je potrebno kratkotrajno umanjiti tjeskobu – prije operativnih zahvata ili invazivnih procedura, agitiranost, akutni panični napadi kod intoksikacije halucinogenima

3. ostali kratkotrajni simptomatski terapijski režimi: epilepsija, status epileptikus, spastični poremećaji, odvikavanje od alkohola, nesanica, parasomnije.

Farmakologija benzodiazepina

Benzodiazepini učinkovito suzbijaju akutne somatske i autonomne simptome anksioznosti, ali manje djeluju na kognitivnu i psihološku komponentu. Čitava skupina ima nekoliko zajedničkih farmakoloških učinaka: 1. anksiolitički, 2. hipnotički, 3. mišićno-relaksantni, 4. antikonvulzantni, 5. amnestički.

Po farmakokinetici (poluvremenu eliminacije i metabolitima) te po potentnosti razlikujemo dvije skupine benzodiazepina:

1. benzodiazepini kratkog poluvremena eliminacije / visoke potentnosti (alprazolam, lorazepam): imaju brz početak djelovanja i postižu bržu kontrolu simptoma 
2. benzodiazepini dugog poluvremena eliminacije / niže potentnosti (diazepam, klordiazepoksid): postižu dugotrajniju kontrolu simptoma tijekom dana, a simptomi sustezanja nešto su blaži. 

Eliminacija gotovo svih benzodiazepina odvija se bubrezima (s izuzetkom estazolama, koji nije registriran u EU-u). Glavni nepoželjni, ali nažalost i neizbježni učinci ovih lijekova jesu tolerancija i ovisnost. Tolerancija na hipnotički učinak može nastupiti vrlo brzo – nakon tjedan dana, dok se na anksiolitički učinak razvija znatno sporije. Iz svakodnevne prakse znamo da veliki broj pacijenata uzima ove lijekove godinama, bez potrebe za mijenjanjem lijeka ili pak povećanjem doze. Ovisnost može nastupiti nakon nekoliko mjeseci neprekidne upotrebe. Trajanje liječenja treba biti što kraće, ovisno o indikaciji, najdulje 8 – 12 tjedana, uključivo s razdobljem postupnog smanjivanja doza prilikom prestanka propisivanja. Nastavak propisivanja nakon 12 tjedana nije preporučljiv bez detaljne procjene pacijentova stanja (4).

Benzodiazepine treba izbjegavati u osoba s bilo kojim oblikom ovisnosti o psihoaktivnim supstancama u anamnezi, zbog povećanog rizika zlouporabe.

Kontraindikacije i interakcije 

Preosjetljivost na aktivni sastojak, miastenija gravis, glaukom uskog kuta, apnea u spavanju.

Akutna ili kronična respiratorna insuficijencija (pogoršanje ventilacijske funkcije), respiratorna depresija. 

Depresivni poremećaj – svi benzodiazepini su kontraindicirani u monoterapiji depresivnog poremećaja (bez uključivanja antidepresiva) jer mogu precipitirati suicidne ideje.

Planiranje trudnoće i trudnoća. Svi benzodiazepini prelaze u placentu. Većina se klasificira u FDA rizičnu skupinu D, što znači da pouzdani podaci upućuju na potencijal za oštećenje fetusa (6). Primjena u trudnoći se, dakle, ne preporučuje osim u iznimno teškim slučajevima.

Istodobna primjena benzodiazepina s alkoholom povećava opasnost nastanka po život ozbiljne respiratorne depresije. U literaturi su opisani slučajevi fatalnog ishoda smirivanja alkoholiziranih pacijenata intravenskim davanjem diazepama (ali i drugih benzodiazepina) (5).

Racionalna primjena benzodiazepina danas podrazumijeva prvenstveno dobro poznavanje indikacija za njihovu primjenu, a također dobro razvijenu vještinu prepoznavanja situacija u kojima bi se na siguran način mogli prestati propisivati. U inozemnoj i domaćoj literaturi općenito nedostaju istraživanja o problematici prestanka propisivanja, premda postoje preporuke i detaljno razrađeni teorijski koncepti (8, 9).

Reference

1. Vlastelica M, Jelaska M. Zašto su benzodiazepini još uvijek u širokoj primjeni? Acta Med Croat. 2012;   66 (2): 137-139. 
2. British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorder. J Psychopharmacol. 2005; 19: 567-96.
3. National Institute for Health and Care Excellence: Generalised anxiety disorder and panic disorder in adults: management Clinical guideline [CG113] Published: 26 January 2011 Last updated: 15 June 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/cg113 
4. Electronic Medicines Compendium (EMC). Diazepam Tablets BP 5 mg. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4524/smpc#gref 
5. Kovac C. Airline passenger dies after being sedated by doctor. BMJ. 1999;318:12b. 
6. U.S. Department of Health and Human services. (2019). FDA Pregnancy Categories.
7. Yonkers KA, Gilstad-Hayden K, Forray A, Lipkind HS. Association of panic disorder, generalized anxiety disorder, and benzodiazepine treatment during pregnancy with risk of adverse birth outcomes. JAMA Psychiatry. 2017; 74(11): 1145-1152.
8. Bruyere Research Institute. Deprescribing guidelines and algorithms. Benzodiazepine receptor agonistts (BZRA). Ottawa, Ontario.  U: Deprescribing Guidelines and Algorithms - Deprescribing.org pristupljeno: 20.05.2022.
9. Pottie K, Thompson W, Davies S, et al. Deprescribing benzodiazepine receptor agonists: Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician. 2018;64(5):339-351.